Mitokondriella sjukdomar

Mutationer i kärn-DNA eller mtDNA

Mutationer som orsakar mitokondriella sjukdomar kan uppstå antingen i kärn-DNA eller i mitokondriens DNA (mtDNA). I mitokondriens kraftverk ingår ungefär 1500 proteiner och bara 13 av dessa kodas av gener i mtDNA. Ändå är det vanligast att mitokondriella sjukdomar orsakas av mutationer i mtDNA. Anledningen är att mitokondrierna saknar cellkärnans sofistikerade reparationssystem som ofta lyckas ändra tillbaka och ”laga” mutationer som uppkommer.

Speciellt för mtDNA är att det alltid ärvs ”på mödernet”. Det betyder att en mitokondriell sjukdom som orsakas av mutationer i mtDNA alltid ärvs från mamman.

Symptom uppstår när celler får energibrist

När cellerna får energibrist till följd att störningar i mitokondriernas funktion kan en rad mycket allvarliga symtom uppkomma. Särskilt drabbas de celler, vävnader och organ som kräver mycket energi som till exempel musklerceller och hjärnceller. Energibristen kan ge symtom som hjärnskador och muskelförtvining.

I varje cell finns många mitokondrier och därmed många kopior av mtDNA. En sjukdomsalstrande mutation kan därför finnas i vissa, men inte alla mitokondrier. Det kallas för heteroplasmi. De mitokondrier med, och de utan mutationen är slumpvist fördelade i kroppen och antalet varierar dessutom mellan individer. Hur allvarlig sjukdomen blir, vilka symptom som uppstår och när sjukdomen bryter ut kan därför variera kraftigt mellan patienter som tillhör samma familj.

Tre mitokondriella sjukdomar:

Alpers sjukdom

Alpers sjukdom orsakas av oftast av mutationer i genen POLG1 som finns i kärn-DNA. Sjukdomen är monogen och nedärvs autosomalt recessivt. Mutationer måste alltså ärvas av båda föräldrarna.

POLG1 kodar för proteinet DNA-polymeras gamma som behövs för att reparera skador som uppkommer på mtDNA. När reparationerna upphör minskar succesivt mängden fungerande mtDNA vilket gör det svårt för mitokondrierna att tillverka de proteiner som de behöver.

Hos patienter med Alpers sjukdom skadas nervceller i hjärnbarken som kan leda till epilepsi, hörselnedsättning, och balans- och koordinationsstörning. I Sverige uppskattar man att det föds ett barn ungefär var tredje år med Alpers sjukdom.

Kearns-Sayres syndrom

Kearns-Sayres syndrom (KSS) orsakas av en stor mutation i mtDNA. Mutationen är en deletion vilket innebär att DNA försvunnit. Hur mycket DNA som försvunnit varierar mellan patienter, men det rör sig om 2000 till 10 000 baspar. Vanligtvis uppkommer mutationen spontant och tidigt under fosterstadiet. Den är alltså medfödd men har inte ärvts. När mutationen väl uppstått finns det en tioprocentig risk att den förs vidare, om patienten är en kvinna som senare själv får barn.

De första tecknen på KSS syns före 20 års ålder och kännetecknas av symtom från stora delar av kroppen. I ögonen sker en pigmentinlagring i näthinnan och förlamning av de yttre ögonmusklerna. Hjärtats retledningssystem påverkas och även lillhjärnan, vilket yttrar sig som störningar i samordningen av muskelrörelser. Exakt vilka symtom som en patient med KSS utvecklar beror på hur stor mutationen är, hur många mitokondrier som har mutationen och hur de förekommer i olika vävnader. Sjukdomsbilden påverkas också av hur känsliga dessa vävnader är för energibrist.

Lebers hereditära optikusneuropati

Majoriteten av alla patienter med Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), har mutationer i tre gener som finns i mtDNA. Generna heter MT-ND1, MT-ND4 och MT-ND6 och kodar för proteiner som ingår i cellens kraftverk. Eftersom mutationerna finns i mtDNA ärvs de alltid från mamman. Det innebär att LHON drabbar både män och kvinnor, men en man för inte sjukdomen vidare till sina barn.

Mutationerna påverkar framför allt näthinnan och synnerven. Dessa vävnader består av celler som är mycket energikrävande. De kännetecknande symtomen hos patienter med LHON är att de drabbas av en synnedsättning som kommer ganska plötsligt och är bestående. I mer sällsynta fall kan symtom uppstå i andra delar av centrala nervsystemet.

Mitokondriedonation – en kontroversiell behandling

I slutet av oktober 2015 trädde en ny lagstiftning i kraft i Storbritannien. Lagstiftningen innebär att om ett foster riskerar ärva en mitokondriell sjukdom från sin mamma, kan mitokondrier doneras från en annan kvinna. Befruktningen görs då in vitro (provrörsbefruktning).

Vid en mitokondriedonation tas cellkärnan från en av mammans äggceller ut och förs in i en äggcell från en donator. I cellkärnan finns allt DNA som inte är mitokondriellt. I donatorns äggcell har cellkärnan också tagits ut men mitokondrierna är kvar. Spermier från pappan används sedan för att befrukta ägget. Det innebär att barnet får DNA från tre föräldrar. För att en klinik ska få utföra detta krävs tillstånd från Human Fertilisation and Embryology Authority. I Sverige är mitokondriedonation inte tillåtet.