Genterapi

Genterapins historia i korthet

  • 1971 - Första experimentet som visar att DNA kan injiceras i en mänsklig cell och kompensera för en brist i cellen.
  • 1972 - Idén om genterapi presenterades för första gången i tidskriften Science.
  • 1990 - Första försöket med genterapi på en patient gav inte bestående resultat.
  • 2000 - Genterapi fungerar för första gången men flera patienter utvecklade cancer till följd av genterapin.
  • 2003 - Kina godkänner som första land i världen en genterapi.
  • 2015 - EU godkänner den första genterapin i Europa.
  • 2017 - USA godkände den första genterapin i landet.
  • 2020 - Sju genterapier är marknadsgodkända inom EU och fem i USA.

Genterapi används för att behandla genetiska sjukdomar och tillhör gruppen läkemedel för avancerad terapi. Vid den hittills mest använda formen av genterapi förs en ny gen in i en patients celler för att ersätta en som är muterad och orsakar sjukdom. Det kan liknas vid en transplantation där en ny gen förs in i kroppen istället för ett nytt organ. För att den nya genen ska komma på plats används oftast en virusvektor som transportör. En virusvektor är ett virus som modifierats så att det inte orsakar sjukdom men kan ta sig in i celler.

Historia – förhoppningar och bakslag

1970- och 1980-talen, idén om genterapi formuleras

Det första experimentet som visade att DNA kunde injiceras till mänskliga celler och där kompensera för en brist i cellen presenterades i tidskriften Nature 1971. Experimentet gjordes in vitro, på celler i en petriskål och inte i en levande människa. Året därefter, 1972, myntades termen genterapi i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Science.

Under 1980-talet arbetade forskare inom genterapiområdet främst med att försöka få virusvektorer att fungera. I slutet av 1980-talet fick de första patienterna injektioner med celler som genmodifierats med hjälp av virusvektorer. Det var inte en genterpi i ordets rätta bemärkelse eftersom syftet inte var att ersätta eller laga en muterad gen som orsakade sjukdom. Istället var cellerna modifierade med en så kallad markörgen som gjorde det möjligt för forskarna att urskilja dem från andra celler. Studien visade att patienterna tolererade de genetiskt modifierade cellerna.

1990-talet, genterapi testas men är inte säker

1990 blev en patient med svår kombinerad immunbrist (SCID-ADA) den första att få genterapi. Sjukdomen orsakas av mutationer i genen ADA som leder till att immunförsvaret fungerar dåligt. Med genterapin fick patienten en ny fungerande ADA-gen som gjorde att immunförsvaret byggdes upp. Effekten var dock tillfällig och inga nya celler som hade den nya ADA-genen bildades.

År 1999 kom ett stort bakslag för forskningsfältet när en ung patient avled till följd av en genterapi. Trots att det virus som användes som vektor var försvagat så reagerade patientens immunförsvar så kraftfullt att lungorna kollapsade. Efter dödsfallet startar en debatt om riskerna med genterapi och berörda myndigheter blev mer restriktiva med att utfärda tillstånd för kliniska prövningar.

2000-2010-talen, metoder förfinas och de första genterapierna godkänns

År 2000 kom så det stora genombrottet som visade att genterapi faktiskt fungerar, och att effekten kan vara bestående. Återigen var det en genterapi för svår kombinerad immunbrist som var i fokus, men en annan typ denna gång (SCID-X1). Patienterna fick efter genterapin ett normalt fungerande immunförsvar och studien ansågs vara en succé. Tyvärr visade det sig efter några år att flera patienter utvecklat cancer till följd av genterapin. Orsaken var att den virusvektor som användes aktiverade gener som stimulerar celldelning. Om celldelning inte kontrolleras noggrant kan det leda till cancer.

Under resterande delen av 2000-talet arbetade många forskare med att utveckla säkra virusvektorer. Samtidigt blev Kina först i världen med att godkänna en genterapi för en cancerform som drabbar huvud och hals. Det dröjde nästan ett årtionde tills EU marknadsgodkände den första genterapin, och ända till 2017 innan USA gav ett godkännande.

2020, många kliniska prövningar av genterapier pågår

Nu, femtio år sedan de första tankarna om genterapi formulerades, har tekniken och kunskapen nästan hunnit ifatt de förhoppningar som fanns redan då. Utvecklingen av genterapier har verkligen tagit fart och runtom i världen pågår ett stort antal kliniska prövningar. Länge var de monogena sjukdomarna i fokus vid utvecklandet av genterapier, men nu har de ersatts av olika typer av cancersjukdomar. Åtta genterapier är redan godkända inom EU. Bland dessa finns nu en fungerande genterapi för SCID-ADA som till skillnad från den som testades 1990 ger en bestående effekt.

Godkända genterapier

Här följer en lista som sammanfattar godkända genterapier i USA, Kina och inom EU.

SjukdomProduktGodkänd årLand
Cancer
(huvud och hals)
Gendicine2003Kina
Cancer
(huvud, hals, strupe och svalg)
Oncorine2005Kina
Fettomsättningsrubbning (hyperlipoproteinemi typ 1)Glybera2012 (slutade tillverkas 2017)EU
Cancer
(melanom)
Imlygic2015Kina, USA, EU
Svår kombinerad immunbrist
(SCID-ADA)
Strimvelis2016EU
Cancer
(akut lymfatisk leukemi)
Kymriah2017, 2018USA, EU
Blindhet
(hereditär retinal dystrofi)
Luxturna2017, 2018USA, EU
Cancer
(storcelligt B-cellslymfom)
Yescarta2017, 2018USA, EU
Neuromuskulär sjukdom
(spinal muskelatrofi)
Zolgensma2019USA
Hemoglobinsjukdom
(beta-thalassemia)
Zynteglo2019EU

Så här går genterapi till

I den vanligaste formen av genterapi modifieras patientens egna celler. Om till exempel immunceller ska modifieras så kan de isoleras ur ett blodprov. Med hjälp av en virusvektor förs den nya genen in i cellerna som sedan återförs till patienten. Det kallas för ex vivo genterapi. En fördel med den här strategin är man kan välja att föra in bara de celler som lyckats modifierats till patienten.

Det finns också in vivo genterapi som innebär att celler som fortfarande finns i patientens kropp modifieras. En virusvektor med en ny gen injiceras då direkt i det organ som skall behandlas.

Illustration och Copyright: Gunilla Elam.

Virusvektorer

Virus är parasiter som infekterar celler genom att spruta in sitt DNA (eller RNA), i cellen där det fogas in i värdcellens genom. Den infekterade cellen ställer då om sin proteintillverkning och börjar producera fler virus som sprider sig till andra celler. Den här förmågan som virusets har, att ta sig in i celler och foga in sig i genomet, utnyttjas inom genterapin. Viruset som ska hjälpa till att modifiera celler är också modifierat. De förändringar som gjorts innebär bland annat att viruset är försvagat och ofarligt så att det inte kan orsaka sjukdom eller sprida sig.

Genterapi utförs i somatiska celler

När man talar om genterapi är det viktigt att skilja på vilka slags celler som används, eftersom det avgör om genmodifieringen blir ärftlig eller inte. Det avgör också om den är laglig eller inte. Den form av genterapi som används i behandlingar idag är så kallad icke-ärftlig, eller somatisk genterapi. Det innebär att somatiska celler modifieras med en ny gen. Eftersom somatiska celler inte är inblandade i reproduktionen påverkas bara den enskilda individen och den nya genen “stannar” i patienten och överförs inte till nästa generation.

När könsceller (ägg, spermier) eller befruktade ägg modifieras kallas det för ärftlig, eller zygotisk, genterapi. När könsceller smälter samman vid befruktningen och en ny individ bildas, kan genetiska modifieringar i dessa celler överföras till avkomman. Zygotisk genterapi är inte lagligt att utföra. Det är dock tillåtet att forska på ägg som befruktats in vitro upp till 14 dagar efter befruktningen. Det är viktigt att påpeka att de modifierade äggen inte får föras in i en kvinnas livmoder där de kan leda till en graviditet.

Immunterapi kan vara genterapi

Illustration av en T-cell som attackerar en cancercell
En T-cell som attackerar en tumörcell.

Till genterapier räknas också en form av immunterapi som används vid cancerbehandling. Behandlingsprincipen kallas för CAR-T-cellsterapi. Patientens egna, eller en donators, T-celler modifieras genetiskt för att bli bättre på att hitta och döda cancerceller. T-celler är en del av immunförsvaret. De celler som vanligtvis används har modifierats med en gen som kodar för en så kallad CAR-receptor. De kallas därför CAR-T-celler. CAR-receptorn gör att T-cellerna känner igen ett specifikt protein på tumörcellerna.

CRISPR-baserade genterapier testas kliniskt

Med gensaxen CRISPR/Cas9 är det möjligt att med hög precision korrigera mutationer istället för att föra in en ny gen. Ännu finns inga CRISPR-baserade genterapier på marknaden men en handfull har nått klinisk prövning i USA och Kina. De inkluderar genterapier för behandling mot hemoglobinsjukdomar, ärftlig blindhet, HIV och olika typer av cancer.

Referenser

Visa referenslista Dölj referenslista
  • Merril C.R. et al., Bacterial virus gene expression in human cells. Nature Oct 8 1971.

  • Friedmann T. & Roblin R. Gene Therapy for human genetic disease? Science. Mar 3 1972.

  • Rosenberg S.A. et al., Gene transfer into humans--immunotherapy of patients with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by retroviral gene transduction. New England Journal of Medicine. Aug 30 1990.

  • Bordignon C, et al. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients. Science Oct 20 1995.

  • Blaese R.M. et al., T-Lymphocyte-Directed Gene Therapy for ADA− SCID: Initial Trial Results After 4 Years. Science Oct 20 1995.

  • The biotech death of Jessie Gelsinger. Nov 28 1999. New York Times.

  • Cepko C.L. et al., 1984. Construction and applications of a highly transmissible murine retrovirus shuttle vector. Cell July 1984.

  • Wang D. et al., An overview of development in gene therapeutics in China. Gene Therapy June 2020.

  • Sadelain M. CAR therapy: the CD19 paradigm. Journal of Clinal Investigation September 2015