Genterapi används för att behandla genetiska sjukdomar och tillhör gruppen avancerade läkemedel. Vid den hittills mest använda formen av genterapi levereras en ny gen till ett urval av celler (målceller) för att kompensera för en muterad gen som orsakar sjukdom. För att den nya genen ska komma på plats inne i mottagarcellerna används oftast en virusvektor som transportör. En virusvektor är ett virus som modifierats så att det inte orsakar sjukdom.
De senaste åren har även genterapier som baseras på gensaxar som CRIPSR/Cas9 utvecklats och prövas kliniskt. De kan användas för att stänga av gener eller ändra (redigera) specifika mutationer som orsakar sjukdom. De här behandlingarna är ännu i sin linda och ingen CRISPR/Cas9-baserad genterapi är godkänd för kommersiell användning. Ett antal behandlingar som baseras på oligonukleotider är godkända. De är korta RNA-sekvenser som används för att ”tysta” gener som orsakar sjukdom. De räknas inte i alla definitioner som genterapier eftersom inget DNA ändras.
I avsnittet som följer ligger fokuset på den form av genterapi som baseras på att en ny gen förs in i patientens celler med hjälp av en virusvektor.
Förhoppningar och bakslag när genterapier utvecklas
1970- och 1980-talen, idén om genterapi formuleras
Redan 1971 visade forskare för första gången att DNA kan injiceras i celler och där kompensera för en brist i cellen. Experimentet gjordes inte i en levande människa utan in vitro, det vill säga med celler som odlats i laboratorium. Året därefter myntades termen genterapi för första gången i en artikel i Science och en förhoppning såddes om att man i framtiden skulle kunna bota i stort sett alla genetiska sjukdomar med genterapi.
Det visade sig vara svårare än man först trodde att få in DNA i celler på ett säkert och effektivt sätt. Man började jobba med virus som kan transportera in DNA till cellkärnan. Men de måste modifieras genetiskt för att inte kunna orsaka sjukdom eller spridas. Under 1980-talet arbetade forskare inom genterapiområdet främst med att försöka få virusvektorer att fungera och foga in rätt gener i rätt celler utan att ge biverkningar.
I slutet av 1980-talet fick patienter för första gången injektioner med celler som genmodifierats med hjälp av virusvektorer. Det var i det här fallet inte fråga om genterapi i ordets rätta bemärkelse, eftersom syftet inte var att föra in en ny i behandlingssyfte. Istället var cellerna så kallade tumörinfiltrerande lymfocyter som modifierats med en markörgen som gjorde det möjligt för forskarna att urskilja dem från andra celler. Studien var viktig för genterapiområdet eftersom den visade att patienterna tolererade de genetiskt modifierade cellerna.
1990-talet, genterapi testas men är inte säker
1990 behandlades den första patienten med genterapi. Patienten led av en typ av svår kombinerad immunbrist som förkortas SCID (eng. Severe Combined Immune Deficiency). Sjukdomen orsakas av mutationer i genen ADA och kallas därför SCID-ADA. Mutationerna leder till en enzymbrist och ett outvecklat immunförsvar. Med genterapin fick patienten en ny fungerande ADA-gen med den omedelbara effekten att immunförsvaret fungerade bättre.
Trots det positiva resultatet var det kliniska försöket inte helt lyckat. Förhoppningen med genterapi är att det ska röra sig om ett enda behandlingstillfälle, att de modifierade cellerna ska dela sig så att den nya genen kopieras vidare till nya celler. I det första försöket att behandla med genterapi blev det inte så utan den positiva behandlingseffekten avtog med tiden.
År 1999 kom det första stora bakslaget för forskningsfältet när en ung patient avled i ett kliniskt försök till följd av genterapi. Dödsorsaken var att flera av patientens organ kollapsade när immunförsvaret reagerade kraftigt på den virusvektor som användes. Detta trots att viruset som användes var modifierat och försvagat. Efter dödsfallet startade en debatt om riskerna med genterapi och berörda myndigheter blev mer restriktiva med att utfärda tillstånd för kliniska prövningar.
2000-2010-talen, metoder förfinas och de första genterapierna godkänns
År 2000 kom så det stora genombrottet som visade att genterapi fungerade och att effekten kan vara bestående. Återigen var det en typ av svår kombinerad immunbrist som var i fokus, men en sort som kallas för SCID-X1. Efter genterapin fick patienterna ett normalt fungerande immunförsvar och effekten höll i sig. Studien ansågs länge vara den succé som forskningsfältet väntat på, men tyvärr fick historien skrivas om några år senare. Vid en uppföljningskontroll visade det sig att flera patienter utvecklat cancer till följd av att den virusvektor som använts vid genterapin aktiverat gener som stimulerar celldelning.
2003 blev Kina först i världen med att godkänna en genterapi för en cancerform som drabbar huvud och hals, och det dröjde nästan ett årtionde innan EU följde efter (2012). I USA godkändes den första genterapin 2017.
2020, många kliniska prövningar av genterapier pågår
Nu, 50 år sedan de första tankarna om genterapi formulerades, har tekniken och kunskapen nästan hunnit ifatt de förhoppningar som fanns då. Utvecklingen av genterapier har verkligen tagit fart, och runtom i världen pågår ett stort antal kliniska prövningar. Länge låg fokuset på de ”enkla måltavlorna” det vill säga monogena sjukdomar som orsakas av mutationer i en gen. Men nu utvecklas i rask takt även CAR-T-cellterapier för behandling av olika former av cancer. 14 genterapier är nu godkända inom EU. Bland dessa finns nu en fungerande genterapi för SCID-ADA som till skillnad från den som testades 1990 ger en bestående effekt.
Uppdaterade: 2023-05-15
