Ärftlighet och kopiering av DNA

Långt innan kunskapen om DNA fanns märkte våra förfäder troligtvis att föräldrar och barn liknar varandra och att egenskaper ärvs. På 1800-talet började en österrikisk munk vid namn George Mendel nysta i hur ärftligheten egentligen fungerar genom att studera ärtor.

En av Mendels stora upptäckter var att det finns flera ”varianter” av ”faktorer” som påverkade ärtornas egenskaper. Han la också märke till att vissa varianter var “starkare” än andra. Idag vet vi att faktorerna är gener och varianterna kallas för alleler, eller genvarianter.

Mendel beskrev några principer för hur egenskaper ärvs från föräldrar till avkomma. Dessa kallas för Mendels ärftlighetslagar. De egenskaper som han studerade var enkla, så kallat monogena, vilket innebär att de styrs av en eller ett fåtal gener. Idag vet vi att de allra flesta egenskaper påverkas av fler gener – ibland även av faktorer i livsmiljön, och det är svårare att förutse hur de överförs från föräldrar till avkomma. Ett bra exempel är en människas längd som påverkas dels av ett tusentals genvarianter men också av näringsintag under uppväxten.

Två lika eller olika – homozygot eller heterozygot

För att förstå hur egenskaper ärvs behövs lite kunskap om kromosomer. Vi människor, liksom andra eukaryota organismer, har det mesta av vårt DNA i cellkärnan där det ligger förpackat i kromosomer. Vi har två kromosomer av varje sort som bildar ett kromosompar. I varje par har en kromosom ärvts från vardera förälder. Det betyder att det finns två kopior av varje gen som kan variera lite. Dessa genvarianter kallas för alleler.

Illustration av två kromosomer med två olika alleler
Två olika alleler ger en heterozygot genotyp.

Två alleler bildar tillsammans en genotyp. Om två olika alleler bildar en genotyp så kallas det för en heterozygot, är allelerna istället likadana är det en homozygot. Om vi förenklat tänker oss att det är en enda gen som ligger bakom ögonfärg så kanske en allel kodar för bruna ögon, som ärvts från mamman och den andra för blå, som ärvts från pappan.

Enligt Mendels ärftlighetslagar kombineras alleler från föräldrarna slumpmässigt hos avkomman. Ändå är avkomman sällan en blandning av föräldrarna när man tittar på en egenskap i taget. Snarare kanske ögonfärg ärvs från mamma, gropen i hakan från pappa och så vidare. Det beror på att allelerna förhåller sig till varandra på olika sätt.

Dominanta tar över och recessiva viker undan

Vissa alleler ”tar över” och syns och kallas därför dominanta. Andra alleler ”viker undan” för den dominanta och kallas för recessiva. En dominant allel skrivs ofta med en stor bokstav och en recessiv med en liten. Om en dominant och en recessiv allel tillsammans bildar en genotyp kommer bara den dominanta allelen att uttryckas (synas). Den dominanta allelen påverkar då ensam individens fenotyp, det vill säga utfallet, det som går att observera. En fenotyp kan till exempel vara egenskapen bruna ögon hos en människa eller som i exemplet nedan, slät yta hos ärtor.

För att en recessiv allel ska uttryckas i fenotypen så måste genotypen bestå av två likadana alleler. Den måste alltså vara homozygot, som skrynklig/skrynklig (rr) i korsningschemat nedan. Även om inte en recessiv allel kommer i uttryck utan överskuggas av en dominant, så är individen bärare av allelen som kan ärvas vidare till nästa generation. I vissa fall är allelerna jämnstarka och ingen allel tar över. Ett exempel på det är blodgrupp A och B hos människa. Om en person är heterozygot för blodgrupp A och B så får hen blodgrupp AB.

Illustration av ett Mendelskt korsningsschema.
Ett Mendelskt korsningsschema över gulärtans egenskaper slät yta och skrynklig yta. Den allel som ger ärtan en slät yta är dominant och skrivs “R”, medan allelen för skrynklig yta är recessiv och skrivs “r”. I exemplet är båda ärt-föräldrarna heterozygoter (R/r) vilket kan leda till tre olika allel-kombinationer hos avkomman: RR, Rr och rr. I endast i en fjärdedel (25%) av utfallet förväntas avkomman bli skrynklig (rr) eftersom “r” är en recessiv allel och genotypen behöver vara i homozygot form för att uttryckas. Copyright: Gunilla Elam

Från Mendels ärftlighetslagar har vi lärt oss att recessiva alleler inte alltid kommer i uttryck och “syns”, medan dominant alltid gör det. Kunskapen om hur enskilda egenskaper ärvs från föräldrar till avkomma är viktig inom många områden. Till exempel är det önskvärt att veta när djur eller växter korsas för att få fram särskilda egenskaper hos avkomman, till exempel en viss pälsfärg hos hundar eller köldtålighet hos potatis.

Exemplen i det här stycket kommer från ytterligare ett område där samma kunskap är viktig: medicinsk genetik. Inom medicinsk genetik vill forskare förstå vilka gener och mutationer som orsakar ärftliga sjukdomar hos människor och hur de ärvs. Just inom medicinsk genetik benämns ofta alleler som genvarianter, mutationer eller genförändringar. Hur dessa fyra begrepp används varierar i olika sammanhang.

Mutationer i könsceller ärvs

Varje nytt växt- eller djurliv startar med en sammansmältning av könsceller som hos människor utgörs av en äggcell och en spermie. Två könsceller bildar tillsammans en zygot som börjar dela sig, utvecklas till ett embryo och till en ny individ. En förutsättning för att en mutation ska gå i arv är därför att den finns i könscellerna hos föräldern.

Mutationer kan också uppstå i vanliga kroppsceller under en livets gång. Antingen sker det genom att misstag görs när DNA kopieras inför varje celldelning eller genom yttre påverkan som till exempel strålning. Dessa mutationer ärvs i regel inte vidare till nästa generation.

Hur en mutation går i arv, och om den kommer i uttryck, beror på var i arvsmassan den finns och om den är dominant eller recessiv. Eftersom varje vanlig kroppscell har två kopior av varje kromosom, en från vardera förälder, finns också två genvarianter. Vi människor har 23 kromosompar, varav ett par utgörs av könskromosomer. Alla kromosomer som inte är könskromosomer kallas för autosomala.

Hos kvinnor är könskromosomerna XX och hos män XY. Till skillnad från andra kromosompar är generna på X och Y inte samma. Det innebär att män bara har en kopia av de gener som sitter på varje könskromosom. Ett mindre antal gener finns även i mitokondrierna som endast ärvs från mamman.

Autosomal nedärvning

De autosomala sjukdomarna orsakas av mutationer på någon av de 22 som inte är könskromosomer. De följer ett enkelt mönster beroende på om den sjukdomsalstrande allelen är dominant eller recessiv.

En illustration av hur en autosomal dominant och en autosomal recessiv sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en autosomalt dominant och en autosomalt recessiv sjukdom. Illustration och Copyright: Gunilla Elam

X-bunden nedärvning

De X-bundna sjukdomarna som är ett resultat av genförändringar på könskromosom X, följer ett mer komplicerat mönster. Y-bundna sjukdomar finns knappt eftersom Y-kromosomen endast innehåller ett fåtal gener. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer löper de en dubbelt så stor risk att ärva en X-bunden dominant sjukdom.

En illustration av hur en X-bunden dominant sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en X-bunden dominant sjukdom. Illustration och Copyright: Gunilla Elam

Om sjukdomen däremot är X-bunden och recessiv löper män större risk att drabbas. Det beror på att kvinnor kan ha en ”frisk” genkopia på den andra X-kromosomen som kompenserar för den allel som ger sjukdom – vilket inte män har.    

De flesta sjukdomar som är bundna till gener på könskromosomerna är recessiva. En man som har en X-bunden recessiv sjukdom kommer alltid att överföra den till sin dotter som ärver pappans enda X-kromosom, men aldrig till sin son som ärver pappans Y-kromosom. En kvinna som har en X-bunden recessiv sjukdom löper en 50% risk att överföra sjukdomen till sina barn.

En illustration av hur en X-bunden autosomal recessiv sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en X-bunden recessiv sjukdom. Illustration och Copyright: Gunilla Elam

Exempel på ärftliga sjukdomar

I tabellen nedan ges exempel på några olika genetiska sjukdomar och hur de nedärvs.

ÄrftlighetsmönsterAntal alleler som krävs för att egenskapen ska uttryckasEgenskapens förekomstExempel
Autosomal dominantEnLika vanlig hos män och kvinnor och syns i varje generationHuntington´s sjukdom
Autosomal recessivTvå  Lika vanlig hos män som hos kvinnor men syns vanligtvis inte i varje generationSickelcellanemi
X-länkad dominantEn  Vanligare hos kvinnor*Hypofosfatemisk rekit, skelettförändringar
X-länkad recessivTvå hos kvinnor, en hos mänVanligare hos män*Blödarsjuka (hemofili A), färgblindhet
Mitokondriell nedärvningEndast moderns gener går i arvLika vanlig hos män och kvinnorAlpers sjukdom

Sedan Mendels tid har det stått klart att det finns en faktor inne i cellen som styr hur egenskaper ärvs. Denna faktor, eller molekyl, måste kunna innehålla all information som behövs för att bygga upp en fungerande organism. Dessutom måste molekylen ha förmågan att kopiera informationen så att nya celler hela tiden bildas och för att informationen ska kunna gå i arv till nästa generation.

I mitten på 1900-talet kom det stora genombrottet när DNA upptäcktes vara ”ärftlighetens molekyl”. Flera forskares arbete ledde fram till upptäckten av DNA-molekylens struktur och hur den kopieras, bland andra Francis Crick, James Watson, Maurice Wilkins och Rosalyn Franklin. De tre första belönades år 1962 med Nobelpriset för sina insatser som ledde till att den moderna molekylärbiologins era tog fart.

Allt DNA kopieras inför varje celldelning

De flesta eukaryota celler delar sig många gånger under sin livscykel. Det gör att en organism kan skapas, växa och under hela livet förnya gamla eller förstörda celler. Inför varje celldelning, som kallas mitos, måste allt DNA i cellen kopieras, och kromosomer i cellkärnan dubbleras, så att de nya cellerna får sin egen kopia av arvsmassan. Kopieringen kallas också för DNA-replikation. För oss människor innebär det att tre miljarder baspar kopieras varje gång en cell delas!

Illustration av hur DNA-replikation går till.
Motorn när DNA kopieras är enzymet DNA-polymeras som med fria nukleotider bygger upp kopior av de två DNA-stängarna. Copyright: Gunilla Elam

Många enzymer är inblandade i kopieringen

DNA-replikation sker i många steg genom ett komplicerat samspel mellan olika enzymer i cellkärnan:

  1. Den dubbla DNA-strängen öppnas upp ungefär som ett blixtlås med hjälp av enzymet helicas så att nukleotiderna (C,T,A,G) går att läsa och kopiera. Stabiliserande proteiner som fäster vid varje sträng ser till att de inte klistrar ihop sig igen.
  2. Ett annat enzym som heter primas lägger till en liten RNA-sekvens (på eng. primer) på de nu enkla DNA-strängarna som markerar startpunkten för kopieringen.
  3. Från den satta startpunkten börjar ett tredje enzym, DNA-polymeras att tillverka en ny DNA-sekvens. Byggstenarna är fria nukleotider som flyter omkring i cellkärnan. Genom basparning (A binder till T, och C binder till G) blir de nya DNA-sekvenserna en exakt kopia av den andra strängen i dubbelspiralen.
  4. Inflätat i den nya DNA-sekvensen finns nu små bitar av RNA kvar från de primers som fungerat som startpunkter. För att justera detta glider ett nytt DNA-polymeras över sekvensen och byter ut RNA till DNA (alla uracil byts till tymin).
  5. För att sekvensen ska vara jämn klistrar enzymet ligas igen alla eventuella hack.   

Bakterier kopierar DNA samtidigt som de förökar sig

När en organism som bara består av en enda prokaryot cell, till exempel en bakterie, förökar sig så sker det helt enkelt genom att den delar sig i två. Detta är en form av asexuell förökning som kallas binär fission. Precis som inför varje celldelning i en flercellig (eukaryot) organism kopieras allt DNA så att den nya bakterien får samma genetiska material. Eftersom också en ny individ bildas så är bakterier med samma ursprung väldigt lika varandra. För att öka den genetiska variationen kan bakterier byta DNA med varandra genom något som kallas för horisontell genöverföring.