Reglering av genuttryck

Den processen som omvandlar informationen i en gen till en produkt, till exempel RNA eller protein kallas för genuttryck. En del gener uttrycks hela tiden i alla celler eftersom de kodar för proteiner som behövs till cellernas grundläggande funktioner. Andra gener uttrycks bara i vissa celler eller vid vissa tidpunkter. Variationer i hur gener används gör det möjligt att ha specialiserade celler, som till exempel immunceller, muskelceller och nervceller.

Illustration av specialicerade celler.
Exempel på specialiserade celler. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

När inte alla gener uttrycks hela tiden i en cell så sparas energi. En nervcell har till exempel ingen användning av ett protein som bryter ner alkohol i levern, och en levercell behöver inte proteiner för att kunna skicka nervsignaler. Olika celltyper uttrycker därför olika gener för att tillverka just de proteiner de behöver.

Vilka gener som uttrycks beror på signaler som cellen mottar. Signalerna kan uppstå inne i cellen, komma från närliggande celler eller genereras av förändringar i miljön som omger cellen och organismen. På så sätt kan cellen i realtid anpassa sina uppgifter och vilka proteiner som tillverkas till en rådande situation. Transkriptionsfaktorer och epigenetiska förändringar är de verktyg som på molekylär nivå reglerar genuttrycket.

Som namnet avslöjar så styr transkriptionsfaktorer genuttrycket i samband med transkriptionen, när informationen i en gen läses av och en kopia i form av ett mRNA bildas. mRNA används sedan som en mall vid proteintillverkningen. Enzymet RNA-polymeras II är själva motorn under transkriptionen, men det är transkriptionsfaktorerna som styr enzymet. Förenklat så kan de antingen hjälpa eller hindra enzymet att göra sitt jobb.

RNA-polymeras II (orange) rör sig över, och läser av, DNA (lila) samtidigt som det bygger upp en kopia i form av RNA (röd). Transkriptionsfaktorer (ej på bild) styr när, och hur mycket RNA som ska tillverkas.

Generella transkriptionsfaktorer styr många gener

För att en gen ska transkriberas krävs det att den först aktiveras. Det gör den med hjälp av en grupp generella transkriptionsfaktorer som är gemensamma för alla gener. Den här gruppen transkriptionsfaktorer separerar DNA-strängarna så att genen blir tillgänglig för att läsas av. De lockar även enzymet RNA-polymeras II att binda till genens promotor och starta transkriptionen.

Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttrycket

Det finns även specifika transkriptionsfaktorer som styr uttrycket av en eller ett fåtal gener. De binder vanligtvis längre ifrån genen, i DNA-sekvenser som kallas regulativa element. En specifik transkriptionsfaktorer kan vara en aktivator och främja transkriptionen, till exempel genom att hjälpa RNA-polymeraset att binda till promotorn.

Den kan också vara en repressor och hindra transkriptionen om det till exempel sitter i vägen för RNA-polymeraset. Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttrycket och samverkar ofta i stora nätverk där “summan” av aktivatorer och repressorer ger det totala genuttrycket.

Illustration som exemplifierar hur specifika transkriptionsfaktorer kan fungera.
Specifika transkriptionsfaktorer justerar genuttrycket genom att binda till regulativa element. Illustration och Copyright: Gunilla Elam.

Genuttrycket anpassas till miljön

Variationer i genuttryck gör det möjligt att ha specialiserade celler som ser olika ut, har olika funktioner och bygger upp organ och vävnad. Detta trots att alla celler i en individ innehåller samma DNA. Eftersom att genuttrycket är flexibelt ger det också cellen möjlighet till anpassning.

När cellen tar emot signaler kan dessa omvandlas till att transkriptionsfaktorer aktiveras och genuttrycket förändras. Signalerna blir som en beställning av vilka proteiner som behövs, och transkriptionsfaktorer verkställer beställningen. Signalerna kan komma inifrån cellen, från intilliggande celler eller från cellens, eller organismens, omgivande miljö.

Ett exempel på en signal utifrån är när receptorer på ytan av en immuncell upptäcker en bakterie som inte hör hemma i kroppen. Då skickas en signal in i cellen som fortplantas till en lång kedja av signaler. I slutet av signalkedjan aktiveras en transkriptionsfaktorer, som stimulerar uttrycket av ett flertal gener som ingår i immunförsvaret. När generna uttrycks tillverkas proteiner som hjälper till att bekämpa bakterien.

Epigenetik är ett begrepp som syftar på förändringar i genuttryck som inte är ett resultat av förändringar i DNA-sekvensen. Epi är grekiska och betyder “på” eller “över”, epigenetik är alltså något som är “på genetiken”.

Epigenetiska förändringar påverkar geners aktivitet

Rent konkret betyder en epigenetisk förändring att en kemisk förening fäster till DNA-molekylen, eller till så kallade histonproteiner, och på så sätt påverkar genuttrycket. De kemiska förändringar som forskare vet mest om är metylering, acetylering och fosforylering. Av dessa tre verkar DNA-metylering vara den vanligast förekommande.

DNA-metylering tystar gener

Vid DNA-metylering fäster en eller flera metylgrupper (-CH3) vid DNA-molekylen. Det sker med hjälp av ett enzym som heter metyltransferas. När en cell dela sig och nya celler bildas, kopieras både allt DNA och dess metylerings-mönster. Hos ryggradsdjur är det vanligast att metylgrupperna fäster till kvävebasen cytosin (C) när den sitter bredvid guanin (G). Just den kombinationen är vanlig i promotorn av en gen.

När enzymet RNA-polymeras II binder till en gens promotor startar transkriptionen. Transkriptionsfaktorer interagerar med enzymet och styr hur mycket mRNA som ska bildas, det vill säga hur högt genuttrycket ska vara. Om promotorn är metylerad sitter metylgrupperna i vägen för både RNA-polymeraset och transkriptionsfaktorerna och genen uttrycks i regel inte alls, eller har ett lågt uttryck.

Illustration av DNA-metylering och histonmodifikation
DNA-metylering och histonmodifiering är exempel på epigenetiska förändringar som påverkar genuttrycket. Illustration och Copyright: Gunilla Elam.

Histonmodifiering gör gener mer eller mindre tillgängliga

En annan typ av epigenetisk förändring kallas histonmodifiering och går enklast att förstå genom att titta närmare på hur DNA-molekylen packas ihop till kromosomer. Förutom DNA består kromosomerna främst av proteiner som heter histoner. DNA-molekylen ligger virad runt histonerna. Ungefär 200 baspar DNA viras runt fyra histoner och bildas en enhet som heter nukleosom. Dessa snurras ihop och bildar en tredimensionell struktur som kallas kromatin. Liksom DNA kan histoner metyleras. De kan också acetyleras och fosforyleras genom att en acetyl- eller fosfatgrupp binder till dem. Det resulterar i en epigenetisk förändring som ändrar kromatinet struktur och hur hårt packat det är.

Genom epigenetiska förändringar görs paketeringen av kromatin till en dynamisk process. Om histoner acetyleras ger det ett löst packat kromatin. En gen som finns i ett område av DNA-molekylen där histoner har acetylerats, har ofta ett högt uttryck. Det beror på att genens promotor blir mer tillgänglig för RNA-polymeras II och de transkriptionsfaktorer som behövs för att starta transkriptionen. Om acetylgruppen släpper så binds DNA tätare kring histonerna igen och genuttrycket minskar.

Histon-metylering leder tvärtom till ett hårt packat kromatin och att DNA-molekylen blir mer otillgänglig. En gen i ett histon-metylerat område har därför ett lågt uttryck, eller inget alls. Om metylgrupperna släpper så binds DNA lite lösare kring histonerna genuttrycket kan öka. Hur fosforylering av histoner påverkar genuttrycket är mindre känt.