Vid en hjärtkonferens i USA presenterades nyligen lovande resultat av en helt ny typ av engångsbehandling mot ärftligt högt kolesterol. Med behandlingen prövas tekniken basredigering för första gången i människor. Tio patienter ingick i prövningen och hos de tre patienter som fick högst dos hade mängden kolesterol i blodet halverats efter tre månader.
Höga kolesterolvärden kan vara ärftligt
Kolesterol är en lipid, ett fettämne, med många viktiga funktioner i kroppen bland annat som beståndsdel i cellernas membran. En del kolesterol fås via maten men det mesta tillverkas i levern och transporteras ut i blodet förpackat i lipoproteiner (LDL). Alla celler har receptorer på ytan som kopplar till LDL och tar på så sätt upp kolesterol.
För höga värden kolesterol i blodet kan dock vara skadligt. Det beror på att det kolesterol som cellerna inte tar upp kan fastna i kärlväggen och orsaka åderförfettning vilket ger en ökad risk för hjärt-och kärlsjukdomar.
Kolesterolvärdet i blodet kan vara högt av olika anledningar. Ofta är det ett resultat av både genetiska riskfaktorer och levnadsvanor. Men hos vissa personer är det helt och hållet ärftligt och beror på genetiska förändringar som gör att deras celler har för få LDL-receptorer som kan ta upp kolesterol. Det tillståndet kallas för familjär hyperkolesterolemi och är den största anledningen till att unga, till synes friska och sunda personer, drabbas av hjärt-och kärlsjukdomar.
Basredigering prövas för första gången i patienter
I behandlingen som nu prövats kliniskt används tekniken basredigering som är en vidareutveckling av gensazen CRISPR/Cas9. Med basredigering kan enskilda kvävebaser i DNA-sekvensen ändras (redigeras) utan av DNA-strängen klipps itu som med CRISPR/Cas9.
Genen som redigeras med behandlingen är PCSK9 som styr hur mycket kolesterol kroppens celler kan ta upp. Via injektion i blodet transporteras basredigeringsverktyget till patientens leverceller och ändrar där en specifik kvävebas i PCSK9 som leder till att genen stängs av och därmed tillverkningen av det enzym som PCSK9 kodar för. Utan enzymet kan kroppens celler ta upp mer kolesterol och kolesterolnivåerna i blodet minskar.
En liten ändring i DNA sänker kolesterolet
Tio patienter med familjär hyperkolesterolemi som utvecklat kranskärlssjukdom ingick i prövningen. Sex patienter fick en låg dos för att kontrollera att de tolererade genterapin utan allvarliga biverkningar. Hos dem förväntades ingen klinisk förändring ske.
För tre av de patienter som fått en terapeutiskt relevant dos och där en effekt kunde väntas hade mängden kolesterol i blodet halverats. För en patient som fick behandlingen sist och resultat inte rapporterats. Några patienter upplevde biverkningar men alla som var av det allvarligare slaget kunde härledas till patienternas kranskärlssjukdom och inte till behandlingen.
Det här är första gången som basredigering används in vivo (direkt i kroppen) i en klinisk behandling och studien är i ett mycket tidigt skede. Större studier behövs för att undersöka säkerhet och behandlingens effektivitet. Om den lovande effekten som ses i den första studien kan upprepas i större studier så kan det bana väg för ett nytt sätt att behandla hjärt- och kärlsjukdom.
Det finns sedan tidigare behandlingar som hämmar PCSK9 och ges i form av antikroppar. En sådan behandling ges via injektion en till två gånger i månaden. Fördelen med behandlingen som prövas nu är att den bara behöver ges en gång.
/Mia Olsson (2023-11-24)
Källor:
Pressmeddelande på företaget Verve Therapeutic’s webbsida Verve Therapeutics Announces Interim Data for VERVE-101 Demonstrating First Human Proof-of-Concept for In Vivo Base Editing with Dose-Dependent Reductions in LDL-C and Blood PCSK9 Protein in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (vervetx.com)
