Vid en hjärtkonferens i USA presenterades nyligen lovande resultat av en helt ny typ av engångsbehandling mot ärftligt högt kolesterol. I behandlingen används gentekniken basredigering. Efter en injektion färdas ett redigeringsverktyg via blodet till patientens leverceller och ändrar där en specifik kvävebas i genen PCSK9. Ändringen leder till att PCSK9 stängs av och därmed tillverkningen av det enzym som genen kodar för. Utan enzymet kan kroppens celler ta upp mer kolesterol och kolesterolnivåerna i blodet minskar.
Höga kolesterolvärden kan vara ärftligt
Kolesterol är en lipid, ett fettämne, med många viktiga funktioner i kroppen bland annat som beståndsdel i cellernas membran. En del kolesterol fås via maten men det mesta tillverkas i levern och transporteras ut i blodet förpackat i lipoproteiner (LDL). Alla celler har receptorer på ytan som kopplar till LDL och tar på så sätt upp kolesterol. För höga värden kolesterol i blodet kan dock vara skadligt. Det beror på att det kolesterol som cellerna inte tar upp kan fastna i kärlväggen och orsaka åderförfettning vilket ger en ökad risk för hjärt-och kärlsjukdomar.
Kolesterolvärdet i blodet kan vara högt av olika anledningar. Ofta är det ett resultat av både genetiska riskfaktorer och levnadsvanor. Men hos vissa personer är det helt och hållet ärftligt och beror på genetiska förändringar som gör att deras celler har för få LDL-receptorer som kan ta upp kolesterol. Det tillståndet kallas för familjär hyperkolesterolemi och är den största anledningen till att unga, till synes friska och sunda personer, drabbas av hjärt-och kärlsjukdomar.
Basredigering prövas för första gången i patienter
I behandlingen som nu prövats kliniskt används tekniken basredigering. Med basredigering kan enskilda kvävebaser i DNA-sekvensen ändras (redigeras). Tekniken är en utveckling av gensaxen CRISPR/Cas9 och består liksom gensaxen av proteinet Cas9 som bär en igenkänningsmolekyl, ett guide-RNA. GuideRNA:t gör att Cas9 kan riktas mot en specifik plats i genomet som forskaren bestämt på förhand när guide-RNA:t designas. I det här fallet är den specifika platsen genen PCSK9. Normalt skulle Cas9 klippa upp DNA-spiralen här och vid cellens lagning av skadan skulle en genetisk förändring, en mutation, uppstå. DNA-sekvensen har därmed redigerats.
När gensaxen gjorts om till en basredigerare så har Cas9:s förmåga att klippa i DNA inaktiverats. Istället har Cas9 kopplats ihop med enzymet adenosindeaminas som ändrar kvävebasen adenin (A) till guanin (G) precis i den sekvens dit guide-RNA:t riktar Cas9. Fördelarna med basredigering är att den ger mindre risk för att oönskade förändringar ska uppstå i genomet som resultat av att DNA har klippts av, och att man kan göra en mer precis mutation än man kan när CRISPR/Cas9 används som gensax. Basredigering har därför förutspåtts kunna passa bra inom kliniska användningsområden, och nu prövas den alltså för första gången på patienter.
En liten ändring i DNA sänker kolesterolet
Ändringen resulterar i att genen PCSK9 stängs av och därmed tillverkningen av det enzym som genen kodar för. En av enzymets funktioner är att bryta ner LDL-receptorer och utan enzymet får cellerna fler receptorer och tar då upp kolesterol bättre. Det minskar mängden kolesterol i blodet. PCSK9-hämmare finns redan som läkemedel mot högt kolesterol och ges i form av antikroppar. En sådan behandling ges via injektion en till två gånger i månaden.
I den kliniska prövningen har basredigering getts som en engångsbehandling för att hämma PCSK9. Tio patienter med familjär hyperkolesterolemi som utvecklat kranskärlssjukdom ingår i prövningen som ännu pågår. Sex patienter fick en låg dos för att kontrollera att de tolererade genterapin utan allvarliga biverkningar. Hos dem förväntades ingen klinisk förändring ske. För tre av de patienter som fått en terapeutiskt relevant dos hade mängden kolesterol i blodet halverats. En patient fick nyligen behandlingen och har ännu inte undersökts. Några patienter upplevde biverkningar men alla som var av det allvarligare slaget kunde härledas till patienternas kranskärlssjukdom och inte till behandlingen.
Det här är första gången som basredigering används in vivo (direkt i kroppen) i en klinisk behandling och studien är i ett mycket tidigt skede. Större studier behövs för att undersöka säkerhet och behandlingseffektivitet. Om den lovande effekten som ses i den första studien kan upprepas i större studier så kan det bana väg för ett nytt sätt att behandla hjärt- och kärlsjukdom.
/Mia Olsson (2023-11-24)
