Monogena sjukdomar

Monogena sjukdomar orsakas av en eller flera mutationer i en enda gen. Generellt sett är de ovanliga och ofta allvarliga. Det är främst den här gruppen av sjukdomar som är i fokus vid utvecklandet av genterapier.

Recessiv eller dominant nedärvning

För en monogen sjukdom går det att tydligt se nedärvningsmönstret. Det betyder att det går att förutspå risken för att ett barn kommer att ärva en förälders sjukdom. Beroende på nedärvningsmönster kan monogena sjukdomar delas upp i recessiva och dominanta. För att en person ska utveckla en recessiv sjukdom måste mutationen finnas på båda kromosomerna som ärvts av vardera föräldern. En person som bara har ärvt en mutation från en förälder är en frisk bärare. Även om bäraren inte utvecklar sjukdomen så kan mutationen överföras till nästa generation. För att en dominant sjukdom ska bryta ut räcker det med att mutationen finns på en kromosom.

Illustration av autosomalt dominant och autosomalt recessiv nedärvning.
Autosomalt dominant och recessiv nedärvning. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

Autosomala och X-bundna sjukdomar

Monogena sjukdomar grupperas även in i autosomala eller X-bundna beroende på vilken sorts kromosom mutationen finns på. Hos oss människor heter könskromosomerna X och Y och alla de andra fyrtiofyra kromosomerna kallas för autosomala. Anledningen till att det oftast talas om X- och inte Y-bundna sjukdomar är att Y-kromosomen har få gener och väldigt få genetiska sjukdomar är kopplade till Y.

Det är främst för de monogena sjukdomarna som det finns hopp om att genterapi ska kunna användas som behandlingsform. Vid genterapi förs en ”frisk” genkopia in i patientens celler med syfte att ersätta den genkopia som bär den sjukdomsalstrande mutationen. För vissa sjukdomar, till exempel muskeldystrofi, finns redan en godkänd genterapi.

Tre monogena sjukdomar:

Sicklecellanemi

Sicklecellanemi är en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av en mutation i betaglobingenen, HBB, som finns på kromosom 11. Mutationen måste ha ärvts av båda förändrarna för att sjukdomen ska bryta ut helt. Betaglobin är en viktig beståndsdel av hemoglobin som sköter syretransporten i de röda blodkropparna.

Mutationen i betaglobin leder till att hemoglobin blir felaktigt sammansatt och de röda blodkropparna klumpar ihop sig, vilket kallas för sickling. I sin tur leder sicklingen till deformerade röda blodkroppar som har kortare livstid. Blodet rinner också långsammare och blodkärl täpps till vilket ger syrebrist i olika delar av kroppen. De flesta symtom som drabbar en patient med sickelcellanemi är kopplade till denna syrebrist, till exempel akut smärta, bensår, njurskada samt blodproppar och blödningar i hjärnan.

Bild på röda blodkroppar från en patient med sicklecellanemi.
Röda blodkroppar från patient med sicklecellanemi. Foto: CDC/ Sickle Cell Foundation of Georgia: Jackie George, Beverly Sinclair

Behandlingen består bland annat i smärtförebyggande åtgärder och i vissa fall stamcellstransplantation. Det pågår kliniska prövningar av genterapier för patienter med sicklecellanemi, bland annat en som baseras på genomredigering med CRISPR/Cas9. Strategin bakom den genterapin är att stamceller redigeras så att de tillverkar fetalt hemoglobin som kompenserar för bristen av fungerande ”vanligt” hemoglobin. I december 2020 kom en rapport som visade att patienter var smärtfria efter genterapin. Det är den första CRISPR/Cas9-baserade genterapin som visar behandlingseffekt.

Blödarsjukan (Hemofili A och B)

Hemofili A och B är två former av blödarsjuka som båda är X-bundna recessiva sjukdomar. De orsakas av mutationer i generna F8 (hemofili A) och F9 (hemofili B) som båda finns på X-kromosomen. F8 och F9 kodar för koagulationsfaktorer som är viktiga för att blodet ska koagulera och bland annat hindra blodförlust vid skador. Hemofili förekommer i stort sett bara hos män eftersom de bara har en X-kromosom. Kvinnor som har två X-kromosomer kan ofta ha en ”frisk” genkopia som gör att koagulationsfaktorerna tillverkas som vanligt.

Illustration över X-bunden recessiv nedärvning.
Blödarsjuka (Hemofili A och B) är monogena sjukdomar som har ett X-bundet recessivt nedärvningsmönster. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

Hemofili kan vara en sjukdom med lindriga, medelsvåra eller svåra symtom. Hos en patient med medelsvår eller svår sjukdom uppstår blödningar lätt i leder och muskler. Blödningarna uppkommer till synes spontant, eller efter mindre skada, och är ofta mycket smärtsamma. Om blödningarna inte förebyggs orsakar de så småningom bestående förändringar i ledkapsel, ledbrosk och ben som med tiden kan ge funktionsnedsättningar och kronisk smärta.

I Sverige, och på många andra håll i världen behandlas barn som föds med blödarsjuka redan från tidig ålder. Behandlingen går ut på att injicera ett koncentrat av de koagulationsfaktorer som saknas. Koncentratet behöver ges flera gånger i veckan men har visat sig förhindra skador på leder och dessutom förbättra livskvaliteten för patienterna. Flera kliniska prövningar pågår av genterapier för patienter med hemofili, där behandlingsstrategin är att för in en ny syntetisk F8- eller F9-gen som kompenserar för den muterade genen som inte fungerar.

Tibial muskeldystrofi

Den här typen av muskeldystrofi är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av en mutation i genen TTN som finns på kromosom 2. TTN kodar för ett protein som heter titin som har viktiga uppgifter i hjärt- och skelettmuskulaturen. Ett tiotal olika mutationer i TTN-genen kan leda till att muskelfibrer inte kan förnyas på ett normalt sätt och att muskler försvagas och förtvinar. I Sverige finns ett hundratal personer med tibial muskeldytrofi, de flesta har släktband med Finland där mutationen är vanligare.

Referenser

Visa referenslista Dölj referenslista