I november 2018 chockade den kinesiske forskaren He Jiankui världen med nyheten att han med gensaxen CRISPR/Cas9 redigerat arvsmassan hos mänskliga embryon och att dessa resulterat i en tvillingfödsel. I de flesta länder, inklusive Kina, är detta olagligt.
Nyheten som briserade vid en konferens i Hongkong, väckte starka reaktioner i forskarvärlden som förkastade Jianku´s handling och ansåg den ligga bortom gränsen för vad som är etiskt försvarbart. Kritiken mot Jianku är mångfacetterad och består bland annat i att han på ett slarvigt och riskabelt sätt använt en ny teknik på människor innan tillräcklig kunskap finns om alla dess konsekvenser.
Förväntningarna på tekniken CRISPR/Cas9 är höga och många anser de ha stor potential att bland annat behandla ärftliga sjukdomar som idag är obotliga. Det forskare framför allt arbetar med är att utveckla en form av genterapi som kan göra det möjligt att, efter informerat samtycke med en patient, utföra riktade redigeringar av dysfunktionella gener.
Det är betydligt mer kontroversiellt att genetiskt redigera mänskliga embryon eller könsceller (ägg och spermier) eftersom dessa förändringar kommer att gå i arv. Det finns en oro både hos forskare och allmänheten att ärftlig genomredigering skulle öppna upp för ett icke-medicinskt användningsområde där det är möjligt att förstärka attraktiva egenskaper och ”designa” människor. Ett syfte med just konferensen i Hongkong var att forskare från hela världen tillsammans skulle komma överens om vilka etiska riktlinjer som ska gälla vid ärftlig genomredigering av humana embryon eller könsceller.
Förutom det uppenbara etiska övertrampet som den kinesiske forskaren gjort sig skyldig till, är forskarvärlden orolig över vilka andra effekter som genomredigeringen kan ha orsakat flickorna. Tekniken CRISPR/Cas9 är ännu inte tillräckligt förfinad för att helt utesluta att förändringar uppstår i andra gener än den som var tänkt (så kallade off-target effekter). En annan svårighet med tekniken är att undvika att redigeringen bara når en del av kroppens celler och en så kallad genetisk mosaicism uppstår när olika celler har olika uppsättningar av genkopior. Hur en sådan blandning av genkopior påverkar individen vet forskare idag mycket lite om.
Ännu ingen kollegial granskning
Den kinesiske forskaren hävdade under konferensen att han förändrat genen CCR5 hos tvillingarna med syftet att göra dem immuna mot HIV. Genen CCR5 kodar för ett protein som behövs för att den vanligaste virusstammen av HIV ska kunna infektera celler.
De flesta gener förekommer i två kopior, en från vardera föräldern. Enligt Jiankui lyckades genredigeringen helt hos den ena tvillingen som nu bär två förändrade kopior av CCR5. Det skulle i så fall ger henne resistens mot HIV. Hos den andra flickan var endast ena genkopian förändrad och den andra oförändrad. Jiankui visade inga resultat där han verifierat ifall den första flickan verkligen var resistent. Detta skulle kunna ha testats genom att ur ett blodprov från flickan isolera immunceller som sen i ett laboratorium infekteras med HIV.
Jiankui´s resultat har aldrig varit föremål för en grundlig kollegial granskning (peer-review) och inte publicerats i någon vetenskaplig tidskrift. Eftersom granskningen är själva kärnan inom vetenskapen och ligger till grund för resultatens trovärdighet är det svårt att verifiera exakt vad Jiankui har gjort och om han verkligen lyckats med det.
Enligt de forskare som bevittnade Jiankui´s presentationen vid konferensen i Hongkong, verkar det tvärtemot emot vad han själv hävdar som att gen-redigeringen kan ha lett till en genetisk mosaicism hos båda flickorna. Det innebär i så fall att de inte på något sätt är skyddade mot HIV och än mer oroväckande, att blandningen av genkopiorna skulle kunna ha andra okända effekter.
Själva redigeringen bestod enligt Jiankui av tre olika mutationer som tillsammans förväntas slå ut funktionen av CCR5-genen. För två av dessa tre mutationerna är konsekvenserna helt okända. Ändå gick Jiankui vidare och lät embryon med dessa förändringar leda till en graviditet, en riskabel chansning som fått stark kritik.
Strax innan Jiankui presenterade sina resultat på konferensen, publicerade han (tillsammans med fyra kollegor) i tidskriften The CRISPR Journal en text om sina egna etiska principer i samband med vad de kallar genetisk kirurgi hos människor. Bland annat skriver de i dramatiska ordalag att en trasig gen, infertilitet eller en ärftlig sjukdom inte ”ska släcka liv eller hindra att kärlekspar förenas och bildar familj” och att ”ett barn efter genkirurgi ska ha samma rättigheter när det gäller att leva i frihet och att ha ett privatliv” som alla andra.
Tidskriften har nu dragit tillbaka artikeln med motiveringen att de inte kände till att Jiankui utfört genomredigeringen av tvillingflickorna när de mottog och lät publicera texten.
Tvillingarnas immunsvar och kognitiva förmåga och kan ha påverkats
Gener kodar för proteiner som kan ha fler än en funktion i kroppen. Idag vet vi inte vilka uppgifter alla proteiner har och hur de samverkar med varandra. Förutom att vara en ingångsportal för HIV så är det känt att CCR5-proteinet spelar en viktig roll för vår kognitiva förmåga. Från en studie på möss som helt saknade CCR5-genen har en forskargrupp rapporterat att dessa har bättre minne och är ”smartare” än sina artfränder som har genen.
Nyligen publicerades också en studie som visar att patienter med en naturligt förekommande mutation i CCR5-genen (som kallas CCR5∆32) som inaktiverar den ena genkopian, har en snabbare kognitiv återhämtning efter att de drabbats av en stroke. Det verkar också gå bättre i skolan för bärare av samma mutation, ett fynd som forskarna till studien vill verifiera innan de drar några kopplingar mellan CCR5 och intelligens.
CCR5∆32 är den mutation som även ger resistens mot HIV och är en av de tre mutationer som den kinesiske forskaren hävdar att han har introducerat i tvillingarnas arvsmassa. Jiankui har själv kommenterat, och kände bevisligen till, kopplingen mellan CCR5-proteinet och hjärnans funktioner men förnekar att hans syfte skulle vara att skapa smartare ”super babies”.
Då CCR5-proteinet är en immunreceptor har det även viktiga uppgifter i kroppens försvar mot till exempel mygg- och fästingburna infektionssjukdomar som denguefeber och hjärninflammation. Även om just dessa sjukdomar inte är vanliga i Kina så är utbrott av influensor det. Studier har visat att bärare av CCR5∆32-mutationen får allvarligare symtom och löper en högre risk att dö av en vanlig influensa.
Det är uppenbart att en redigering av CCR5-genen riskerar leda till att andra viktiga funktioner i kroppen påverkas. I samtyckesformuläret som tvillingarnas föräldrar fick skriva under fanns ingen information om detta, vilket också fördömts av övriga forskarvärlden.
En utredning pågår mot den kinesiska forskaren
Jiankui är fysiker, inte biolog, genetiker eller gynekolog. Det förutsätts därför att han har fått hjälp att genomföra det kontroversiella experimentet med tvillingarna. Just nu pågår en officiell utredning mot Jiankui för att kartlägga vilka som stöttade honom praktiskt och finansiellt. Den kinesiske forskaren själv befinner sig enligt utsago i en statsägd lägenhet i kinesiska Shenzhen som övervakas av vakter. Om det är frågan om ett skyddat boende eller husarrest är oklart.
Frågorna är fortfarande många rörande Jiankui´s experiment, inte minst när det gäller själva utförandet. Hur utfördes redigeringen? Hur testades att inga ytterligare redigeringar (off-target effekt) introducerades i arvsmassan? Hur rekryterades föräldrarna och var är familjerna idag? Det ska också finnas ytterligare fem genredigerade embryon nedfrysta någonstans, vad händer med dessa?
I forskarvärlden debatteras det samtidigt om hur liknande händelser ska kunna undvikas i framtiden. Utvecklingen och spridningen av CRISPR/Cas9-tekniken har gått så fort att internationella regler i samband med användningen inte hunnit komma på plats.
I början av 2019 tillsatte Världshälsoorganisation en expertgrupp som ska analysera de vetenskapliga, etiska, sociala och juridiska aspekterna med mänsklig genomredigering och att ge rekommendationer om lämpliga styrmedel. Parallellt arbetar forskare vidare med att förfina en teknik som på sikt kan revolutionera medicinsk forskning om möjligheterna inte grusas av ytterligare etiska övertramp.
/Mia Olsson
Källor:
1. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature (1996).
2. Draft Ethical Principles for Therapeutic Assisted Reproductive Technologies. CRISPR J (2018).
3. Retraction of: Draft Ethical Principles for Therapeutic Assisted Reproductive Technologies by He, J et al., CRISPR J 2018; fast track.
4. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. eLife 5 (2016).
5. CCR5 is a therapeutic target for recovery after stroke and traumatic brain injury. Cell (2019)
6. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. J Infect Dis. 2008
7. Dengue virus requires the CC-chemokine receptor CCR5 for replication and infection development. Immunology (2015).
8. CCR5 deficiency predisposes to fatal outcome in influenza virus infection. J Gen Virol (2015).
• Genome-edited baby claim provokes international outcry. Nature News (2018)
• After last week’s shock, scientists scramble to prevent more gene-edited babies. Science (2018)
• Shock greets claim of CRISPR-edited babies. Science (2018)
• The CRISP shocker: How genome-editing scientist He Jiankui rose from obscurity to stun the world. STAT (2018).
